Nuestro amigo el CB1

Nuestro amigo el CB1

Nuestro amigo el CB1

Los cannabinoides derivados de la planta Cannabis sativa actúan en nuestro organismo no porque existan receptores específicos para ellos, sino porque el organismo produce sustancias similares a estos “fitocannabinoides” (llámense THC o CBD). Estas substancias producidas por nuestro propio cuerpo y conocidas con el nombre de endocannabinoides o cannabinoides endógenos actúan sobre los dos receptores mejor caracterizados hasta el momento: CB1 y CB2.

En este artículo, entre otras cosas, haremos un pequeño repaso de las localizaciones del receptor CB1, y de esta forma entenderemos por qué el THC produce sus efectos característicos.

Hasta hace unos años se creía que el receptor CB1 se encontraba exclusivamente a nivel del sistema nervioso central (SNC), pero ahora sabemos que el CB1 también se localiza a nivel periférico.

El receptor CB1 fue clonado en 1990. Es el receptor más abundante en el cerebro, no sólo de los receptores cannabinoides, sino de todos los receptores de tipo metabotrópico. Los estudios de los científicos Westlake, por un lado, y Compton, por otro, caracterizaron de forma adecuada su distribución en humanos. Estos dos científicos demostraron la existencia de receptores CB1 a nivel de hipocampo, ganglios basales, córtex y cerebelo. A nivel de los ganglios basales, encontramos receptores CB1 en el caudado-putamen, núcleo endopeduncular , globo pálido y sustancia negra. En estas regiones cerebrales, los receptores CB1 son muy abundantes. En menor número, encontramos también receptores CB1 en la amígdala, en el hipotálamo, en el núcleo accumbens, en el tálamo, en la región peripeduncular y en la médula espinal, así como en el telencéfalo y en el diencéfalo.

El mecanismo de acción del receptor CB1 se basa en su acople a proteínas G con siete dominios transmembrana asociados a la proteína inhibitoria Gi/o. Se sabe que el receptor CB1 bloquea la acción de la adenilciclasa y estimula la actividad mitógena de la proteína quinasa. También actúa sobre los canales de iones mediante dichas proteínas, inhibiendo la actividad de los canales de calcio tipo N y P/Q, rectificando interiormente los canales de potasio y aumentando la conductancia de los de tipo A. Por otro lado, se sabe que los receptores CB1 parecen cerrar los canales de iones de los receptores 5-HT3 y que activan el ácido araquidónico.

A nivel periférico, encontramos receptores CB1 en el hígado, en el músculo liso, en el tracto gastrointestinal, en los pulmones, en los adipocitos, en el endotelio vascular, en las células beta pancreáticas, en el sistema inmune, órganos reproductivos, nervios simpáticos y nervios periféricos sensoriales.

Antes de analizar los efectos producidos por la activación del receptor CB1 en las localizaciones nombradas anteriormente, analizaremos los últimos descubrimientos sobre este receptor para que nos podamos hacer una idea de la variabilidad fisiometabólica que este receptor ejerce en nuestro organismo:

1.Microinyecciones repetidas de CBD en una determinada región del cerebro (la corteza infralímbica) en ratones facilitaron la extinción del miedo. Este efecto estuvo mediado por el receptor CB1. Los investigadores concluyen diciendo que estas observaciones “sugieren un potencial uso terapéutico del CDB para las terapias basadas en la extinción de los recuerdos adversos en los seres humanos”.
Sabíamos que el THC actuaba extinguiendo la memoria traumática, pero este descubrimiento apunta hacia un papel del CBD en esta extinción del miedo mediada por el receptor CB1.

2. El sesamol es un compuesto natural del aceite de sésamo. Tras un tratamiento crónico a ratas con sesamol, de efecto antidepresivo similar a la amitriptilina, se observó una elevación prolongada del contenido endocannabinoide de forma dosis-dependiente en regiones específicas cerebrales. El receptor CB1 estuvo involucrado en el mecanismo de acción del sesamol.

Por lo tanto, parece ser que el receptor CB1 no sólo ejerce un efecto antidepresivo mediante su activación por el THC, sino por otras sustancias no cannabinoides, en este caso el sesamol.

3. El número de los receptores CB1 se encuentra incrementado en la mucosa del duodeno durante la enfermedad celíaca activa. Los autores del estudio afirman que esto “respalda el potencial terapéutico de la manipulación de los receptores cannabinoides en los pacientes con enfermedad celíaca”.

Conocíamos la implicación del sistema endocannabinoide en la enfermedad de Crohn y en la colitis ulcerosa. Este descubrimiento apunta también hacia una implicación de este sistema en la enfermedad celíaca, mediado por la activación de los receptores CB1.

4. En estudios con animales (ratones) se demostró que existen receptores cannabinoide CB1 en las células de la piel y que ayudan a limitar la secreción de sustancias proinflamatorias que regulan la inflamación de las células T-dependientes en las reacciones alérgicas de la piel.

Hasta hace poco desconocíamos la presencia de receptores CB1 fuera del SNC. A día de hoy sabemos que incluso en el órgano más extenso del organismo (la piel) también encontramos receptores CB1.

5.Experimentos con ratones demuestran que los efectos importantes provocados por el bloqueo de los receptores CB1, incluyendo la disminución del apetito y el aumento de la ansiedad, se expresan a través de la estimulación de la actividad simpática periférica. Según los autores: “Los receptores CB1 modulan los circuitos bidireccionales entre la periferia y el cerebro para regular la alimentación y otros comportamientos”.

Una muestra más de la complejidad de las acciones del sistema endocannabinoide, esta vez implicado en la modulación de la actividad simpática periférica.

6.Al aumentar la presión en los ojos en animales de experimentación, se produce un daño en las células nerviosas debido a la disminución del riego sanguíneo. Si se administra en dichos ojos un cannabinoide sintético (WIN 55,212-2), la pérdida de células nerviosas se reduce significativamente. Este efecto está mediado por el receptor CB1.

Sabíamos que la activación de CB1 en el ojo disminuía la presión intraocular. Este descubrimiento, además, nos elucida sobre la capacidad del receptor CB1 de aumentar el aporte sanguíneo en el ojo.

7. En las ratas normales con dolor neuropático, el fármaco parecoxib redujo el dolor, mientras que en las ratas sin el receptor CB1 sólo tuvo un efecto marginal. Los autores concluyen afirmando que estas diferencias “pueden ser debidas a la modificación del sistema cannabinoide”. El parecoxib está aprobado en muchos países europeos para el control del dolor perioperatorio a corto plazo.

De esta noticia podemos concluir que el receptor CB1 produce analgesia no sólo por su activación mediante moléculas cannabinoides, sino por otras sustancias analgésicas per se, en este caso antiinflamatorios no esteroideos.

8. La inhibición de los receptores CB1 por un antagonista sintético del receptor CB1 mejora la microcirculación del intestino en la endotoxemia experimental (presencia de ciertas toxinas en la sangre), la cual puede conducir a un choque séptico. Los científicos concluyen: “Los fármacos que se acoplan al CB1R pueden tener potencial terapéutico en situaciones de inflamación sistémica como la sepsis”.

Hasta ahora se había puesto especial énfasis en la inhibición del receptor CB1 para tratar el síndrome metabólico, intentando conseguir una reducción de peso en los pacientes obesos cuyo sistema endocannabinoide aparecía con una hiperactividad innata. Este estudio abre nuevas posibilidades a la inhibición del receptor CB1 como terapéutica promisoria para evitar el choque séptico secundario a endotoxemia.

9. En un estudio con 455 pacientes con síndrome de intestino irritable y 228 individuos sanos, ciertas variantes del gen para el receptor cannabinoide-1 se asociaron con los movimientos del colon. Los autores afirman: “Estos datos apoyan la hipótesis de que los receptores cannabinoides pueden tener un papel en el control del tránsito y la sensibilidad del colon en los humanos y merecen más estudio como posibles mediadores u objetivos terapéuticos en los trastornos gastrointestinales funcionales inferiores”.

Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y enfermedad celíaca: la implicación del receptor CB1 en la fisiopatología de estas enfermedades parece más que evidente.

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